แม้ว่าโปรไบโอติกจะถือว่ามีประโยชน์ต่อสุขภาพ แต่สำหรับบางคน การกินจุลินทรีย์เหล่านี้ในช่วงแรกอาจทำให้เกิดอาการไม่สบายได้หลายอย่าง เมื่อรับประทานโปรไบโอติกเป็นครั้งแรก บางคนอาจมีอาการต่างๆ เช่น ท้องอืด ท้องร่วง ปวดศีรษะ มีไข้ ปวดกล้ามเนื้อ หมอกในสมอง และอาจมีอาการวิตกกังวล อาการเหล่านี้คิดว่าเป็นการตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในร่างกาย เช่น การตายของเชื้อโรคที่อาจเกิดขึ้น หรือการตอบสนองของลำไส้กลับมาทำงานอีกครั้ง ปรากฏการณ์ที่บางครั้งเรียกว่า "ปฏิกิริยาเฮอร์กไฮเมอร์"
ปฏิกิริยาเฮอร์กไฮเมอร์เป็นการตอบสนองเบื้องต้นที่มักจะบ่งชี้ว่าร่างกายกำลังปรับตัวเข้ากับสภาพแวดล้อมของจุลินทรีย์ใหม่ อาจเกิดจากการที่โปรไบโอติกทำปฏิกิริยากับชุมชนจุลินทรีย์ที่มีอยู่ ทำให้แบคทีเรียตายหรือปล่อยสารที่กระตุ้นให้เกิดอาการเหล่านี้ แม้ว่าจะไม่สบายตัว แต่ปฏิกิริยานี้มักเกิดขึ้นเพียงระยะสั้นและหายไปอย่างรวดเร็ว ถือได้ว่าเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการสมดุลของร่างกาย
ซึ่งมักเกิดกับคนจำนวนไม่มาก โดยมีอาการไม่รุนแรงและมักเกิดขึ้นเพียงไม่กี่วันถึงสองสามสัปดาห์ หากอาการเหล่านี้ทำให้คุณรู้สึกไม่สบาย คุณสามารถลดขนาดยาหรือหยุดใช้ยาสักสองสามวันก่อนที่จะลองอีกครั้ง หากอาการเหล่านี้ยังคงอยู่นานกว่าสองสามสัปดาห์ ให้หยุดใช้ หากมีอาการหายใจลำบาก แน่นคอ ลมพิษ หรือมีอาการภูมิแพ้อื่นๆ โปรดหยุดใช้ทันที เพื่อลดความเป็นไปได้ของผลข้างเคียง, โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ที่มีระบบย่อยอาหารที่ละเอียดอ่อน, ควรเริ่มต้นด้วยโปรไบโอติกจำนวนเล็กน้อย จากนั้นจึงเพิ่มขนาดยาในช่วงสองสามสัปดาห์
ต้องใช้โปรไบโอติกด้วยความระมัดระวังเป็นพิเศษในผู้ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรง เนื่องจากในบางกรณีซึ่งพบไม่บ่อยนัก การบริโภคโปรไบโอติกอาจทำให้เกิดการติดเชื้อได้ เนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันไม่สามารถควบคุมการแพร่กระจายของจุลินทรีย์ในร่างกายได้อย่างมีประสิทธิภาพทำให้เกิดความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ
บางคนอาจมีอาการแพ้โปรไบโอติกบางประเภท โดยเฉพาะยีสต์ที่เกี่ยวข้องกับ Saccharomyces boulardii โปรไบโอติกประเภทอื่นๆ เช่น แลคโตบาซิลลัส โดยทั่วไปไม่ก่อให้เกิดอาการแพ้
โปรไบโอติกบางชนิดสามารถผลิตฮีสตามีนในทางเดินอาหารได้ การปล่อยฮีสตามีนมากเกินไปอาจทำให้เกิดอาการต่างๆ เช่น คัน น้ำตาไหลเพิ่มขึ้น น้ำมูกไหล หายใจลำบาก มีรอยแดง และบวม โดยเฉพาะผู้ที่แพ้ฮีสตามีน หลีกเลี่ยงสายพันธุ์โปรไบโอติกเหล่านี้เพื่อป้องกันความรู้สึกไม่สบาย